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　　制药公司◈◈✿ღ。太阳娱乐集团app下载临床实验◈◈✿ღ，一群病人◈◈✿ღ，因为吃未经国家批准的印度仿制药而被警察抓起来了◈◈✿ღ，警察要求他们说出提供药品的人◈◈✿ღ，他们都不约而同地保持缄默◈◈✿ღ。其中一位老妇站起来说◈◈✿ღ：“领导◈◈✿ღ，求求你们◈◈✿ღ，别再追查假药了行吗？这药假不假◈◈✿ღ，我们这些吃药的人还不知道么？谁家不会遇上个病人◈◈✿ღ，你能保证你一辈子不得病吗？你们把他抓走了◈◈✿ღ，我们都得等死◈◈✿ღ，我不想死◈◈✿ღ，我想活着◈◈✿ღ。”

　　这是2018年上映的电影《我不是药神》中的一个情节◈◈✿ღ。看到这一幕◈◈✿ღ，不胜唏嘘◈◈✿ღ，止不住落泪◈◈✿ღ。影片讲述了肿瘤晚期患者通过主人公从海外代购印度仿制药“格列宁”的故事◈◈✿ღ。影片一上映◈◈✿ღ，就引起了社会广大关注MINUS8法老猫◈◈✿ღ，提出了一个很尖锐的问题◈◈✿ღ：为什么这些人要铤而走险从海外购买未经国家批准的印度仿制药？

　　直接原因当然是国内无药可治◈◈✿ღ，病人为了活命◈◈✿ღ，不得已而为之MINUS8法老猫◈◈✿ღ。国内为什么会无药可治呢？首先是国内企业提供不了◈◈✿ღ。长期以来◈◈✿ღ，中国自己的新药创制能力较差◈◈✿ღ，仿制药工业又大而不强◈◈✿ღ。此事前面多篇已议◈◈✿ღ，无需赘述◈◈✿ღ。再则是国外已有的原研药迟迟不能进口到国内◈◈✿ღ，或者即使进口进来了◈◈✿ღ，也价格昂贵◈◈✿ღ，病人买不到或者买不起◈◈✿ღ。后者是本篇要讨论的主题◈◈✿ღ。

　　上个世纪九十年代开始◈◈✿ღ，中国提出建设社会主义市场经济◈◈✿ღ，加大力度吸引外资◈◈✿ღ。因为中国市场的重要性◈◈✿ღ，辉瑞﹑诺华﹑罗氏﹑阿斯利康等跨国药企纷纷进入中国◈◈✿ღ。他们要向中国出口药品◈◈✿ღ，就需要由其在华分公司或者代理机构在中国办理药品进口注册◈◈✿ღ，一些国外创新药被要求做临床试验◈◈✿ღ。这类进口药品注册以及相应的临床试验业务◈◈✿ღ，过去通常由外企在华分公司直接执行◈◈✿ღ，少部分委托给外资CRO或者部分国内CRO承接◈◈✿ღ。轰动一时的辉瑞”伟哥“在中国的临床试验◈◈✿ღ，当时就是由国内第一家本土临床CRO北京凯维斯医药科技有限公司承接完成的◈◈✿ღ。

　　由于当时在相关法规和指导原则上的建设不完善◈◈✿ღ，这样的进口药品临床试验一般是参考国外注册临床试验的方案◈◈✿ღ，在国人身上再做一次◈◈✿ღ。实际上就是在新地区重复原来的研究◈◈✿ღ，谈不上方法学的创新◈◈✿ღ，在某种程度上也可以说是资源的浪费◈◈✿ღ，并拖延了境外药上市时间澳门太阳集团◈◈✿ღ。但是因为这些临床研究严格按照外资企业成熟的SOP操作◈◈✿ღ，为中国培育了最早的一批具有GCP意识并且严格遵循GCP操作的临床研究者和临床试验从业者◈◈✿ღ。

　　1998年3月◈◈✿ღ，ICH发布了ICH E5（R1）（影响接受国外临床资料的种族因素）◈◈✿ღ，提出了境外试验的桥接策略MINUS8法老猫◈◈✿ღ。所谓桥接试验◈◈✿ღ，就是在考虑原试验的数据有效性的基础上◈◈✿ღ，再附加一个小的试验◈◈✿ღ，这样就能够以更小的成本◈◈✿ღ，更高的效率证明该药物对新地区人群是否具有同样的安全性◈◈✿ღ、有效性◈◈✿ღ、从而达到上市的目的◈◈✿ღ。可见◈◈✿ღ，真正的桥接试验绝不是对之前研究的简单重复◈◈✿ღ。ICH E5（R1）为在国内开始桥接试验提供了方法学指引◈◈✿ღ。但是当时国内对ICH认知不多◈◈✿ღ，也没有要求遵守◈◈✿ღ。另一方面◈◈✿ღ，由于当时的中国药品审评审批能力有限◈◈✿ღ，以及国内医药创新产业的落后◈◈✿ღ，最终导致进口药在国外上市多年以后◈◈✿ღ，才有机会登陆中国市场澳门太阳集团◈◈✿ღ。据统计◈◈✿ღ，2008年到2016年◈◈✿ღ，美国上市了275个新药◈◈✿ღ，只有40个进入了中国◈◈✿ღ，仅占14.5%◈◈✿ღ。其中29个典型新药◈◈✿ღ，中国比美国晚上市7年◈◈✿ღ。

　　所以就有了《我不是药神》的故事◈◈✿ღ。这部电影实际上是在为始于2015年的审批审批制度改革走向深入◈◈✿ღ，特别是加快进口药品上市摇旗呐喊◈◈✿ღ。影片引起了国家层面对于境外创新药进口的重视◈◈✿ღ，2018年4月和6月◈◈✿ღ，李克强总理两次主持召开国务院常务会议◈◈✿ღ，决定对进口抗癌药实施零关税并鼓励创新药进口◈◈✿ღ，加快已在境外上市新药审批◈◈✿ღ、落实抗癌药降价措施◈◈✿ღ、强化短缺药供应保障◈◈✿ღ。此后◈◈✿ღ，国家相继发布了简化境外上市药品审批程序◈◈✿ღ，并建立了临床急需境外新药加快审评审批的通道◈◈✿ღ，发布了多批急需境外新药的名单◈◈✿ღ。

　　这里的一大限速关键点就在境外数据链接领域◈◈✿ღ。自2017年我国加入ICH之后◈◈✿ღ，逐渐加强了对境外临床试验数据衔接方面的研究◈◈✿ღ，桥接研究的规范化成为大势所趋◈◈✿ღ。2017年10月8日◈◈✿ღ，中共中央办公厅◈◈✿ღ，国务院 办公厅联合印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》的第六条提出◈◈✿ღ：在境外多中心获得的临床试验数据◈◈✿ღ，符合中国药品器械注册相关要求的◈◈✿ღ，可用于在中国申报注册申请◈◈✿ღ。2018年7月6日◈◈✿ღ，国家药品监督管理局发布《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》◈◈✿ღ，对接受境外临床试验数据的适用范围◈◈✿ღ、基本原则◈◈✿ღ、完整性要求◈◈✿ღ、数据提交的技术要求以及接受程度都作了明确规定◈◈✿ღ。

　　进口注册的对象是已经在国外上市的药品◈◈✿ღ。这样的话◈◈✿ღ，即使在中国可以通过境外数据外推免临床◈◈✿ღ，也改变不了产品先在国外上市然后在中国申请注册的流程◈◈✿ღ。人们自然会想到◈◈✿ღ，如果该产品在国外做注册临床试验的时候◈◈✿ღ，就同步纳入了中国的中心◈◈✿ღ，那么最后得到的数据自然就包含了中国人种的数据◈◈✿ღ，不就可以直接支撑在中国的注册上市了么◈◈✿ღ。这样就可以大大加快药品上市注册进程◈◈✿ღ，从理论上来讲◈◈✿ღ，甚至可以达到国内外同步上市◈◈✿ღ。

　　在多个国家或区域的多个中心按照统一的临床试验方案◈◈✿ღ、同期开展的临床试验即为国际多中心临床试验◈◈✿ღ。从科学性上来说◈◈✿ღ，获得尽可能多的地区◈◈✿ღ、不同种类人群的试验数据作为桥接研究的数据来源◈◈✿ღ，相比于单一地区的临床试验◈◈✿ღ，在外推试验结果方面能提供更有力的证据◈◈✿ღ。从商业性上来看◈◈✿ღ，这显然也是符合跨国药企的期待的◈◈✿ღ。可以减少不必要的重复临床试验◈◈✿ღ，缩短地区或国家间药品上市延迟◈◈✿ღ，药品早一点上市◈◈✿ღ，就意味着早一点获得市场回报◈◈✿ღ。

　　在各方推动下◈◈✿ღ，2002年◈◈✿ღ，CFDA发布的《药品注册管理办法》第四十七条正式就境外申请人在中国进行国际多中心临床试验作出了规定◈◈✿ღ。

　　《办法》首先为国际多中心临床试验数据用于在中国进行药品注册申请开了“绿灯”◈◈✿ღ，具体制度性规范是实行“两报两批”◈◈✿ღ：境外申请人在中国进行国际多中心药物临床研究的◈◈✿ღ，应当向国家药品监督管理局提出申请◈◈✿ღ，获得批准◈◈✿ღ。临床研究结束后◈◈✿ღ，取得的数据◈◈✿ღ，可用于在中国进行药品注册申请◈◈✿ღ，但是要符合中国相关法规的规定◈◈✿ღ，比如中国的《药品注册管理办法》要求国外已上市国内未上市产品临床试验样本量至少达到两百对◈◈✿ღ。

　　《办法》然后为境外产品在中国开展临床试验设置了门槛MINUS8法老猫◈◈✿ღ。要求临床研究用药物应当是已在境外注册的药品或者已进入Ⅱ期或者Ⅲ期临床试验的药物◈◈✿ღ。从当时国内医药产业的国情以及监管当局的审评能力来看◈◈✿ღ，限制境外产品在早期临床试验阶段进入中国开展研究是有必要的◈◈✿ღ。

　　得益于法规的明确和对中国市场的看好◈◈✿ღ，外企在中国申请的国际多中心临床试验数量逐年增加◈◈✿ღ，根据CDE的统计◈◈✿ღ，2002年在我国申报的国际多中心临床试验仅3个; 到2013 年◈◈✿ღ，这一数字攀升至272个◈◈✿ღ。这也为国内临床试验行业以及临床研究者提供了更多的参与国际多中心临床的机会◈◈✿ღ。对中国的临床研究者来说◈◈✿ღ，随着对国际临床试验操作规范越来越熟悉◈◈✿ღ，临床研究能力得到显著提升◈◈✿ღ，他们逐渐从普通研究者走向主要研究者◈◈✿ღ，从被动参与者走向主动设计者◈◈✿ღ，从国际临床试验学术舞台的听众走上了演讲台◈◈✿ღ。

　　2014年◈◈✿ღ，CFDA突然发布了一个关于国际多中心临床试验的“三报三批”政策◈◈✿ღ，即在国内完成国际多中心临床试验的进口药在上市注册申报（NDA）前必须增加一道IND程序◈◈✿ღ，这一条规定让进口药申报进度整体后移了 2 年◈◈✿ღ。国际多中心试验毕竟不是注册试验◈◈✿ღ，增加一个IND程序◈◈✿ღ，以求得免除注册试验的官方审批◈◈✿ღ，从法理上也是说得通的◈◈✿ღ。但是这显然不利于加快进口药品上市◈◈✿ღ，在科学性上也没有必要◈◈✿ღ。此政策一出◈◈✿ღ，一度引起了国外企业的忧虑澳门太阳集团◈◈✿ღ，部分以国际多中心试验为主要业务的外资CRO甚至做好了撤离中国的思想准备◈◈✿ღ。好在这只是一段插曲◈◈✿ღ。

　　2015年8月9日发布的《国务院关于改革药品医疗 器械审评审批制度的意见》（44号文）揭开了中国药品审评审批制度改革的大幕◈◈✿ღ。改革的核心目的除了加快新药创制◈◈✿ღ，提高仿制药质量以外◈◈✿ღ，就是加快进口药品上市◈◈✿ღ。44号文明确提出: “允许境外未上市新药经批准后在境内同步开展临床试验◈◈✿ღ。鼓励国内临床试验机构参与国际多中心临床试验◈◈✿ღ，符合要求的试验数据可在注册申请中使用”◈◈✿ღ。

　　这一规定实质上是为境外药品在中国开展临床试验定了调◈◈✿ღ：鼓励◈◈✿ღ，支持◈◈✿ღ！两年以后◈◈✿ღ，2017 年 10 月 10日◈◈✿ღ，CFDA 发布《关于调整进口药品注册管理有关事项的决定》◈◈✿ღ，对进口药品注册管理政策作出了重大调整◈◈✿ღ。《决定》明确指出◈◈✿ღ，在中国进行的国际多中心临床试验完成后◈◈✿ღ，申请人可以直接提出药品上市注册申请◈◈✿ღ。这就等于宣告了“三报三批”寿终正寝◈◈✿ღ。

　　《决定》还有两大里程碑突破◈◈✿ღ。第一◈◈✿ღ，在中国进行国际多中心临床试验◈◈✿ღ，允许同步开展I期临床试验◈◈✿ღ，取消临床试验用药物应当已在境外注册◈◈✿ღ，或者已进入Ⅱ期或Ⅲ期临床试验的要求◈◈✿ღ。这一条可谓石破天惊◈◈✿ღ，为国外未上市创新药在早期临床阶段进入中国开了闸门◈◈✿ღ。一方面◈◈✿ღ，对于国内的无药可治的患者◈◈✿ღ，特别是罕见病和晚期肿瘤患者◈◈✿ღ，这无疑是他们的福音◈◈✿ღ。把他们获得境外创新药的可能时间进一步提早到了早期临床试验阶段◈◈✿ღ。时间就是生命啊◈◈✿ღ！他们有最深刻的体验◈◈✿ღ。另一方面◈◈✿ღ，也为进入创新药大爆发时代的中国企业引进国外创新产品到中国来进行早期临床开发提供了可能◈◈✿ღ。

　　第二◈◈✿ღ，对于提出进口药品临床试验申请◈◈✿ღ、进口药品上市申请的化学药品新药以及治疗用生物制品创新药◈◈✿ღ，取消应当获得境外制药厂商所在生产国家或者地区的上市许可的要求澳门太阳集团◈◈✿ღ。这一条为中国首批全球新药提供了政策支持◈◈✿ღ，体现了经过改革后◈◈✿ღ，监管当局对中国审评审批能力的自信MINUS8法老猫◈◈✿ღ。也就是说◈◈✿ღ，宣告了中国已经“可以”也“敢于”在国外未批准之先◈◈✿ღ，首批全球创新药（first of class）◈◈✿ღ。这之后的一个标志性的事件是◈◈✿ღ，2018年12月◈◈✿ღ，中国破天荒地首次率先批准了一个全球first of class◈◈✿ღ：珐博进（FIBROGEN）的治疗肾性贫血的口服制剂罗沙司他◈◈✿ღ！

　　FIBROGEN从2011年进入中国◈◈✿ღ，与全球同步开展罗沙司他的国际多中心临床研究◈◈✿ღ，我有幸参与了其Ⅱ期试验的全过程◈◈✿ღ。从这个国际多中心试验中◈◈✿ღ，我主要学习到两点◈◈✿ღ。第一是可穿戴设备在临床试验中的应用以及对患者的培训教育◈◈✿ღ。第二是国际团队“在吵架中实现合作◈◈✿ღ，推进项目”的文化特色◈◈✿ღ。另外◈◈✿ღ，很有意思的是◈◈✿ღ，这家公司虽然是外资背景◈◈✿ღ，但是他们的海外高管很多是华人澳门太阳集团◈◈✿ღ。我就接待过几次来中国稽查和与PI沟通的华人高管MINUS8法老猫◈◈✿ღ。这可能也是该产品如此重视中国市场的原因之一◈◈✿ღ。有一位美籍华人妇女给我的印象很深刻◈◈✿ღ，她说她在美国以前一直做“自由CRA”◈◈✿ღ，现在年龄大了◈◈✿ღ，想要有养老保险◈◈✿ღ，才来到企业工作◈◈✿ღ，她还说◈◈✿ღ，在美国◈◈✿ღ，做CRA的中老年人不少MINUS8法老猫◈◈✿ღ。我的惊诧在于◈◈✿ღ，在美国◈◈✿ღ，CRA竟然不是青春饭◈◈✿ღ。

　　经过几年的审评审批制度改革◈◈✿ღ，中国的新药数量更多了◈◈✿ღ，仿制药质量更好了◈◈✿ღ，境外药进口更快了◈◈✿ღ，大大地提高了国人的药品可及性澳门太阳集团◈◈✿ღ。但是除了可及性还有可负担性◈◈✿ღ，这是医保和集采发力的领域◈◈✿ღ。从对临床试验行业的影响来说◈◈✿ღ，国际多中心试验数量的增加◈◈✿ღ，也为国内临床试验机构和CRO的发展提供了机会◈◈✿ღ，促进了中国临床试验能力的提升◈◈✿ღ，也促进了国外新的临床试验技术的传播◈◈✿ღ，比如信息化◈◈✿ღ，数字化◈◈✿ღ，去中心化以及可穿戴设备等在临床试验中的应用◈◈✿ღ。

　　张晓方◈◈✿ღ，武阳丰◈◈✿ღ，中国国际多中心临床试验的历史与现状◈◈✿ღ，中国新药杂志◈◈✿ღ，2018◈◈✿ღ， 27（11）◈◈✿ღ：1286-1289.

　　郑航◈◈✿ღ，天津大学卫生事业与药事管理专业博士◈◈✿ღ，曾在国内外药企和CRO工作多年◈◈✿ღ，现在重庆医科大学药学院任教◈◈✿ღ。主要从事临床试验法规与伦理◈◈✿ღ、产业与职业研究◈◈✿ღ。长期为医药企业和医疗机构提供临床试验法规与伦理◈◈✿ღ，临床试验管理培训与咨询服务◈◈✿ღ。出版专著《临床试验简史》和文集《淘金岁月》◈◈✿ღ，并联合行业同道创建临研人平台◈◈✿ღ，赋能临研人◈◈✿ღ，服务大健康◈◈✿ღ。